2023, Vol. 44
生物医用材料在临床实践中长期备受关注，尤其是有色金属及其相关材料，普遍应用于假体植入物、药物输送、精确诊断和组织修复与再生等方面，对维持患者健康起到了重要作用。在人体中，钾、钙、镁、锌、铜等多种有色金属元素维持着机体的生理活动，参与合成金属酶和金属蛋白质[1]，与人类生命息息相关。有色金属医疗器械被用于不同器官组织，如心脏瓣膜、关节脊柱和血管内等，这是由于它们具备高耐磨性和出色的机械应力特性，它们还被用作造影增强剂和检测传感器来优化临床诊断，此外，其在癌症这一恶性疾病的治疗中也展现了巨大的潜力。图1所示是有色金属在生物医学中的应用分类示意图。在设计医用材料时，优先考虑安全系数较高的元素，钛、镁、锌、金、铋和钽等有色金属的细胞毒性较低，而铬、钒、铝等被认为对人体有害[2]。中国的有色金属产业发展迅速，多种有色金属产量位居世界首位，政府工业和信息化部、科技部联合印发关于“十四五”期间原材料工业发展规划，提出了有色金属工业供给高端化、结构合理化、发展绿色化的奋斗目标。综合来看，有色金属在生物医用材料中的应用前景十分广阔。本文将介绍有色金属材料在生物医学领域中的应用现状，总结值得关注的研究热点和未来的发展趋势。
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图 1 有色金属在生物医学中的应用分类 Fig. 1 Classification of nonferrous metal applications in biomedicine |
介入类耗材指的是通过外科手术植入体内且具有治疗或替代作用的医疗器械，包括骨植入物、血管支架、人工器官和各类导管。在这之中，骨植入物和血管支架在临床上广泛使用。而有色金属基材料因其独特的物化性质成为骨植入物和血管支架的首选材料。从60年前第一例椎体置换手术至今，逐渐发展出了形形色色的介入类金属医用材料，而它们具有相似的特点，即低毒性、耐腐蚀和出色的力学特性。从全球市场的规模来看，有色金属材料始终占据着重要的主导地位[3-4]。
1.1 骨植入材料作为加速骨组织缺损愈合的医用材料，骨植入材料一直是医疗领域的热议点。无机非金属和聚合物类骨植入材料存在力学性能差、组织相容性和疲劳性不够等问题，因此，最为广泛应用的是钛、镁等有色金属材料[5]。
钛及其合金具有优异的抗腐蚀性、生物相容性和力学性质，此外，在生物体环境中形成的TiO2表面薄膜可以促进植入物与周围组织更好地融合，是理想的生物医用材料，钛基金属材料主要被用于关节人工骨、骨固定器件、矫形等[6-7]。目前，Ti6Al4V、Ti5Al2.5Fe、Ti6Al7Nb合金在临床上应用较为广泛，新型的β型钛合金由于其更出色的无毒性和与人体骨组织相近的力学性能也得到了越来越多的关注[8]。在临床实践中，骨植入材料需要更快地促进骨成形，使其与骨界面形成良好的骨整合。表面改性处理技术是提升钛合金材料性能的一种方式，Cui等[9]通过微弧氧化（micro-arc oxidation，MAO）结合紫外（ultraviolet，UV）辐射技术，在Ti6Al4V合金上设计并制备了由多孔TiO2层和两性离子水凝胶涂层组成的软/硬双层涂层，从而改善Ti6Al4V材料的性能。除了MAO的改性方式，还有喷砂、酸蚀刻、抛光、等离子喷涂涂层等方式，其目的都是为了优化钛基金属材料的生物活性和骨诱导性能。植入物的无菌性松动是导致手术失败的重要原因，所以，通过不断优化新型钛合金植入物性能来解决这一问题是提高植入成功率的关键。Shichman等[10]设计了一种新型的全多孔髋臼钛壳，以减少骨组织和植入物之间的刚度不匹配，促进全髋关节置换术中的骨整合，患者随访结果显示这种新型3D打印的全多孔钛髋臼壳产生了良好的骨整合率和无菌性松动存活率。
镁是一种银白色的有色金属，是人机体的重要元素，具有促进蛋白质合成、肌肉收缩及保持骨骼健康等作用[11]。镁的力学性能和生物性能良好，其密度（1.74 g/cm3）接近皮质骨的密度，弹性模量（40～45 GPa）低于其他金属植入物（钛的弹性模量约110 GPa，不锈钢的弹性模量约200 GPa），更为接近骨骼的弹性模量，可以减缓因弹性模量不相匹而导致的“应力遮蔽效应”[12-13]。此外，镁及其合金的生物降解性极为吸引人，通过人体的代谢机制，降解释放的镁离子能够参与正常的生理生化反应，且不会出现毒副作用。但是纯镁作为一种化学活性较高的有色金属，植入体内后耐腐蚀性较差，失去了机械完整性，无法在骨折完全愈合前发挥全部作用[14]。这对于骨修复是不利的，因此近年来国内外学者致力于研究镁基复合材料、表面处理、多孔结构等技术来使得镁植入物拥有更广阔的临床前景。上海交通大学研发了Mg-Nd-Zn基合金，表现出较低的生物降解速率和均匀的纳米相降解模式，体外细胞实验和动物模型实验证实了其良好的组织相容性和机械耐久性[15]。Xie等[16]使用选择性激光熔化技术制造了具有优良力学性能的多孔Mg-Nd-Zn-Zr植入物，该镁合金植入物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌率均超过90%，组织学评估、血液测试和Mg2+沉积检测结果显示该材料在体内呈现良好的生物相容性，其优异的抗菌性和骨诱导性使其具备未来在骨科领域的应用潜力。可降解镁金属骨植入材料拥有力学特性、促成骨、生物安全性等诸多优势，同时，其独特的降解性也消除了骨骼愈合后的二次手术移除植入物的需求，从而降低了患者的成本和疼痛。综合来说，随着研究的不断深入，镁金属作为骨植入物在临床实践上的前景令人充满期待。
1.2 血管支架材料血管支架是介入治疗法中的重要部分，通过在病变段置入支架来支撑闭塞血管，保持管腔血液的顺畅流通，目前主要应用于心血管、脑血管、内脏血管及外周血管等领域[17-18]。血管支架材料种类丰富，主要是以金属钽、镍钛合金、医用不锈钢和可降解合金等为主的金属类支架，此外还有组织工程类材料[19]。临床使用中金属支架取得了较为出色的疗效，与此同时，针对支架材料的要求也在日益提高。理想的支架应在治疗前期提供优良的机械支撑力，在血管功能修复后被机体降解吸收，并且不会引发慢性炎症和血管二次闭塞等副作用。
钽单质为浅灰色金属，刚度适中且富有延展性，通常被制成细丝状扩张支架。它具有稳定的理化性质，金属表面带有负电的氧化层，能够抑制血栓的形成，并且钽氧化物在体内无毒性反应。多孔钽是另一类新型医用金属，具有大容量的多孔结构和低弹性模量，相比钛类植入物具有更好的初始稳定性。不过钽金属支架在长期压力作用下易出现形变、支撑效果不足，所以也会掺入其他金属来提升性能，例如钽铜合金、钽锆合金等材料。此外，钽基材料的抗菌性能是其一大优势，越来越多的涂层修饰中考虑掺入氧化钽来改善材料的抑菌性[20-22]。
镍钛合金是一种重要的金属类血管支架，与其他生物材料相比，镍钛合金除了兼备安全性、力学特性和耐腐蚀性之外，还拥有良好的弹性，可以保有形状记忆效果[23]。近年来，以镍钛合金为代表的微创植入器械被广泛应用于临床中，并且开展了大量关于表面优化和涂层修饰的研究。这些研究主要是为了有效控制平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）的增殖，以免血管的二次收缩阻塞[24]。Park等[25]报道了一种利用镍钛合金电偶产生过氧化氢（H2O2）来避免SMC增殖的方法，通过优化H2O2释放量可以预防SMC积聚引起的血管再狭窄。Zhao等[26]通过对镍钛合金上阳极生长的非晶Ni-Ti-O纳米孔进行水热处理，构建了由TiO2和Ti4Ni2O组成的纳米针，促进内皮功能的表达并激活巨噬细胞以诱导有利的免疫反应，下调促炎M1标志物并上调促愈合M2标志物的表达量。可以看到，有关镍钛合金的探索仍在不断深入，这有助于其在治疗心血管疾病中的应用。
金属支架在临床实践中表现出优异的疗效，得益于这类有色金属其本身良好的力学性能和低毒性。表1所示是各类有色金属支架的汇总。当然，为了更好地达到治疗目的，同时减轻术后隐患，国内外众多研究把焦点聚集在了可降解性、抗压性和预防二次狭窄等因素上，要保证管腔通顺的同时避免人体的排异反应。
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表 1 有色金属支架的分类及特点 Tab. 1 Classification and characteristics of nonferrous metal stents |
纳米诊疗一直属于医工交叉中的热点研究领域，基于有色金属合成的纳米材料被广泛应用于肿瘤的治疗中，也因此诞生了一门新的学科即纳米医学。不同类型的纳米制剂所采用的治疗方式有所不同，主要是药物递送、光热治疗、光/声动力治疗、化学动力学治疗、免疫治疗等策略。表2汇总了基于有色金属纳米材料的肿瘤治疗方式。作为载体，纳米材料载药可以改善抗癌药物的分布与缓释，精确定位靶点，降低毒副作用，以此提升药物的治疗效果。因为集合了这些优点，已经有大约十几种纳米药物被批准应用于恶性实体瘤和血管瘤的临床治疗[35-36]。肿瘤微环境是一个非常复杂的系统，高渗透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）对药物递送过程起着关键作用[37]。光热治疗是利用了某些金属材料优良的光热转换率，一般使用808 nm或980 nm的近红外光聚焦于肿瘤组织进行照射，利用热能杀死癌细胞，便捷高效和副作用小是这种方法最大的特点[38]。而动力学治疗主要利用了金属纳米材料在肿瘤微环境中产生活性氧来引起癌细胞的凋亡和坏死，通过氧化应激破坏肿瘤组织[39]。相比传统的手术、化疗和放疗“三板斧”，这些方法为医生提供了更多的选择，在强调精确医疗的当下，能够更合理地设计治疗方案。被用于合成纳米材料的有色金属相当广泛，依据不同元素的特性衍生出相对应的治疗方法，均在体外体内实验中展现了不俗的疗效。其中，金、铋、铜这3种有色金属受到了诸多研究者的青睐，它们普遍能结合光热治疗、载药递送和动力学治疗等多种方式，并且能够引导成像，构建多功能诊疗一体化的纳米平台。同时，这些材料适宜制成较小尺寸以富集EPR效应，本身具备的生物惰性或通过表面修饰的方法也能确保几乎无毒副反应。
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表 2 基于有色金属纳米材料的肿瘤治疗方式 Tab. 2 Tumor therapy based on nonferrous nanomaterials |
中国的铋储量位居世界第一，拥有丰富的铋资源。由于铋天然的低毒性，其被开发用于治疗胃溃疡和幽门螺杆菌。同时，许多研究者尝试将铋结合到癌症治疗中，多功能铋基纳米材料以其安全性、X射线敏感性、高原子序数、近红外光驱动性和低成本等优点，在这一领域也具有广阔的应用前景[40-42]。在众多研究中，铋基纳米材料主要以光热治疗为主，并辅以其他的方式进行协同治疗来取得更好的结果。Ouyang等[30]合成了Au@Bi2S3骨棒状纳米材料，表现出超高的光热转换效率，Au@Bi2S3介导的光热疗法实现了对人类癌症细胞HepG2的高效消融，同时负载抗癌药物阿霉素靶向肿瘤区域并实现了针对肿瘤微环境的pH响应。Li等[43]创新性地使用光热和光动力的联合疗法，基于Bi2Se3@AIPH纳米颗粒在肿瘤区域单次808 nm激光照射下，Bi2Se3产生的高温不仅直接导致癌细胞死亡，而且通过融化月桂酸相变材料促进AIPH光敏剂的释放并产生自由基，从而可以在乏氧环境中进一步根除肿瘤细胞。铋基纳米材料作为一种具有优异性能的潜在药物，被广泛应用于通过外部刺激来成功消融肿瘤组织。对于临床转化而言，除了开发铋基纳米材料出色的疗效外，如何调控铋离子在肾脏中的代谢速率也将是重要议题。
铜的消耗在有色金属材料中仅次于铝。因铜具有较好的导热性和导电性，在工业中被大量使用，甚至最早可以追溯到4 000年前夏朝的铜器[44]。除了工业领域，铜在生物医学领域也是一种重要的金属，铜基纳米材料所介导的光热治疗与动力学治疗是主要的研究方向。Wang等[31]合成了一种铜纳米材料，由卟啉、Cu2+和聚乙二醇包被组成，用于声动力治疗并解决了传统声敏剂较短的生物半衰期给治疗带来的限制。肿瘤中过表达的谷胱甘肽可以减少Cu2+以产生Cu+和单线态氧来提升声动力灵敏度，此外，聚乙二醇赋予纳米材料持久的生物半衰期和增强的靶向性，进一步优化了声动力治疗效果。Weng等[45]在氩气环境中制备了一种Cu@CPP金属有机框架，在808 nm的近红外光照射下表现出48.5%的显著光热转换效率，动物实验结果证实了这是一种极具潜力的光热剂。肿瘤微环境中谷胱甘肽的聚集也使得基于类芬顿反应的化学动力学治疗方式备受关注，例如Kim等[46]制备了硫酸铜的透明质酸聚合物凝胶，铜作为一种羟基自由基生成剂，在癌症细胞中通过类芬顿反应介导内源性H2O2生成来对抗癌细胞，并结合铜的光热效应来实现协同治疗。
金作为一种贵金属，因生物相容性良好和近红外光吸收率高的特点，是最先进入研究者视野的一种材料，有望应用于临床肿瘤治疗。先前的研究表明，小尺寸的金纳米颗粒具有较长的血液循环周期，这更符合临床需求。因此，实现小尺寸的金纳米颗粒在肿瘤微环境中的靶向聚集具有现实意义。另外，解决光热治疗带来的负面作用，比如抑制热休克蛋白和消除炎症，也十分重要。Zhu等[47]开发了一种有效的治疗方案，利用金纳米颗粒结合阿司匹林（aspirin，Asp）来实现光热治疗的同时阻断炎症反应，Asp可以抑制树突状细胞中cGAS-STING通路的激活和巨噬细胞的极化。同时，6～8 nm的超小尺寸也保证了Asp可以被快速代谢，以减少生物毒性。
除了上述几种有色金属外，还有诸多金属材料被开发用于肿瘤及更多疾病的治疗，多功能纳米材料的特性决定了其在生物医学领域大有可为，不同的癌症亚型需要筛选合适的纳米材料与治疗方法，因此在更多临床试验的基础上制定个性化的策略可能是不错的选择。总的来说，有色金属纳米制剂的研发给癌症患者带来了更多的希望。
2.2 影像诊断应用医学影像对于诊断疾病的重要性不言而喻，如电子计算机断层扫描（computerized tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和超声成像等都是临床上常用的成像方法。利用功能纳米材料作为成像探针是一种理想的方式，与传统成像技术相比，它有3个显著的优势：（1）由于EPR效应，金属探针具备精确的靶向性，以增强病变区域的造影效果；（2）金属探针通常拥有较高的比表面积，允许使用高密度放射性标记；（3）融合互补的多模态成像[48-49]。磁纳米颗粒通过顺磁性可以增强磁共振对比，使其在MRI的应用中备受关注。MRI是获取组织弛豫信息后利用数字技术重构图像的过程，在引入磁性金属探针后，可以改变人体组织中氢原子的弛豫时间，使得图像的信号强度产生不同变化（增强信号差），从而有利于病灶的定性。例如Ferumoxytol是一种氧化铁磁性纳米材料，目前已经通过临床使用批准。Feng等[50]还深入探索了Ferumoxytol在注射入大脑后21 d内随着脑脊液循环逐渐清除，未表现出长期神经毒性。金、银等贵金属纳米材料具有表面等离子体共振效应，作为造影剂通用于光声成像和CT成像[51]。对于密度较大的待测区域，放射科医师通常采用CT成像的方式，而一些贵金属探针富集于病灶中能够增加对X射线的吸收度，以提高图像对比度。
近年来的研究大多把注意力集中在多模态成像上，旨在利用多种成像方式弥补单一成像的缺点，以此来更清晰地显现病灶部位，此策略可以获得一致和准确的信息，在早期诊断和更有针对性的预测方面取得了巨大进展。Lai等[52]报道了具有超顺磁性和有效X射线衰减能力的CuFeSe2@DTPA-Gd纳米颗粒，体内外实验结果表明CuFeSe2@DTPA-Gd有望成为临床上有用的CT和MRI T1加权成像/T2加权成像三模态造影剂。在另一种方法中，Lin等[53]设计了谷胱甘肽敏化的纳米平台，通过调控该材料的尺寸可调整其放射敏化行为，以执行成像引导的放疗和化疗。通过附着金锰氧化物纳米颗粒合成，这些纳米颗粒包裹了能够在近红外窗口发射的荧光分子Janus。一旦这些颗粒与谷胱甘肽接触，可解离成更小的金纳米颗粒和锰离子，由于荧光分子和锰的存在，可以通过光声和磁共振的双模式成像对肿瘤进行高精度检测。混合成像可以整合多种技术的优点，以克服局限性，PET和CT是敏感的肿瘤诊断工具，而MRI可以通过高分辨率图像提供更多的解剖信息。金属纳米探针在肿瘤组织的富集有助于确定手术范围和促进手术过程，此外，还可以追踪和识别肿瘤的侵袭转移。尽管大部分研究尚未应用于临床，但该领域的快速发现预示着多功能纳米颗粒用于癌症多模态分子诊断的稳健性、透明度和可信度的提高，这最终将改善对患者的护理。
3 有色金属在其他医学领域中的应用有色金属及其相关材料不仅作为介入类器械和诊疗制剂表现出色，还被应用于组织修复和再生、药物研发和生物传感器等医疗领域。金属配合物是一类重要的药品，随着人们对其药理作用的深入了解，有机配体与众多有色金属元素的组合不断被合成出来并开发成药品。例如，铂虽然是一种有毒元素，但顺铂（以1个铂原子为中心，与2个氯原子和2个氨基配合的化合物）是至关重要的癌症治疗药物，其作用模式与DNA上的嘌呤碱基交联、干扰DNA修复机制和引起DNA损伤并随后诱导癌细胞凋亡的能力有关[54-55]。
生物传感器将生物物质浓度转化为电信号来进行检测，需要特定的生物敏感材料作为基底探针，而有色金属的良好导电性和安全性使其成为了首选材料。Wang等[56]展示了以氧化铪为基底材料的生物传感器用于检测间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSCs），其有望成为低成本和高敏感的MSCs监测技术的候选。Nemati等[57]通过铈有机金属框架构建了一种无酶的荧光探针，用于灵敏地检测miRNA-155的表达水平，在670 nm近红外光的激发下荧光发射显著增强，在动物模型中展现了精密的检测性能。开发高灵敏度和选择性的电极材料，用于准确测定多种疾病的生物标志物，是一项具有挑战性的工作，而有色金属及其氧化物的合成为制造可靠的传感器提供了机会。
另外，稀土元素、液态金属和高熵合金等有色金属基材料也引发了生物医学专家们的兴趣，已有研究表明它们对于维持人体健康具有巨大的潜力[58-60]。
4 结 论生物医学工程正处于飞速发展的过程中，有色金属材料在其中扮演了重要的角色，对于医用植入物、治疗药物、精确诊断和传感技术等应用具有强大的吸引力。对于介入类耗材而言，钛、镁、钽、锌等有色金属符合骨修复和血管重塑的要求，在临床实践中被大量使用，在既有的基础上，研究者们主要在表面改性和可降解性方面做优化。而在癌症的诊疗中，有色金属基纳米材料也通过大量的体内外实验表明其应用价值。经过十余年的发展，单一的功能不再满足实际需求，能够实现协同治疗和多模态成像的诊疗一体化纳米平台是当下的研究热点，目前发展趋于成熟。除此之外，金属络合物药品和传感器基底探针是有色金属的另外两大应用领域，特别是数以千万的有机物配体的存在，使得金属有机框架和金属配合物更值得人们期待。因此，有色金属基材料在生物医学中的应用已经取得了一定的成果，在以后也将同样充满了机遇。
未来，研究者们将致力于探究更安全、多功能、低成本和可降解的有色金属生物材料，有关功能设计和制备技术的行业标准也会陆续推出。对此作出展望，主要体现在以下3个方面：（1）融合大数据和人工智能技术是加速先进材料开发的有效方法，目前以材料基因组计划为导向的策略通过高通量计算工具促进了新材料向产品化的过渡，这对于有色金属材料的深度挖掘具有积极意义，而不再受限于传统实验室里的研发效率。（2）应用于脑科学领域，有色金属材料是可穿戴和可植入电子器件（如脑机接口）的基础材料，这些设备能够在皮肤和软组织表层提供长期的活跃功能。此外，随着脑部定量成像发展，锌、铜、锰等相关金属也开始受到更多的关注。（3）控制生产成本，这是另一个关键要素，合理的工艺可以降低合金材料的成本，为了实现成本和功能之间的平衡，需要进一步研究工艺设计。
总而言之，相信越来越多的有色金属生物材料将在临床实践中给患者带来福音，在生物医学领域展现更为广阔有效的应用前景。
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