2025, Vol. 46
2. 美敦力(上海)有限公司, 上海 201100
2. Medtronic (Shanghai) Co., Ltd., Shanghai 201100, China
每年会有超580万人因为无法控制的出血而死亡，约占全球死亡人数的10%[1-2]。传统的止血材料，如纱布、绷带等，存在止血过慢、影响伤口愈合等缺点[3]。水凝胶是一种具有三维网状结构的高分子聚合物[4]，能吸收并保留大量水分[5]。其能紧密贴合各种不规则形状的伤口，吸收血液并加速凝血块的形成，从而堵塞伤口发挥止血作用[6]。此外，水凝胶可为创面提供类似于细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的湿润环境，促进细胞生长，利于伤口的愈合[7-8]。然而，目前水凝胶材料往往存在组织黏附性弱、力学性能差的缺点[9]。
明胶（gelatin，Gel）是胶原蛋白的水解产物，是一种天然的水凝胶材料[10]，具有良好的生物相容性和生物降解性[11]。而植物来源的天然多糖海藻酸盐具有来源广、成本低等优点，是美国FDA（Food and Drug Administration, FDA）批准的医用材料[12]。海藻酸盐可以与Ca2+配位交联形成海藻酸钙（calcium alginate，CA）水凝胶[13]。此外，当CA与血液接触时，会释放出Ca2+，可以加速人体的凝血级联，从而达到快速止血的目的[14]。
众所周知，贻贝几乎可以牢固地黏附在所有表面上[15]。通过研究发现，贻贝黏附的关键来自于贻贝黏附蛋白中丰富的邻苯二酚基团[16]。因此，通过在水凝胶分子链上接枝多巴胺（dopamine，DA）等含有邻苯二酚基团的物质，赋予水凝胶组织黏附性[17]。互穿聚合物网络（interpenetrating polymer networks，IPN）是由两种聚合物的分子链相互贯穿而组成的共混系统。具有 IPN 结构的水凝胶通常具有更强的力学性能，同时保持每种水凝胶的单独特性[18]。
本研究开发了一种止血水凝胶材料。使用蛋白质交联技术，将多巴胺接枝到明胶分子链上，合成出多巴胺改性明胶（Gel-DA）水凝胶。然后在 Gel-DA 中引入CA聚合物网络，使 Gel-DA 和CA分子链相互贯穿，构建具有 IPN 结构的Gel-DA/CA水凝胶。对制备出的水凝胶的组织黏附性、压缩性能、生物降解性和凝血性能等性能进行测试和表征，探究CA含量对Gel-DA/CA性能的影响。
1 材料和方法 1.1 水凝胶的合成图1为水凝胶的合成示意图。本试验中，水凝胶合成工艺如下：称取 2 g 明胶，添加 100 mL 的 2−吗啉基乙磺酸（2-Morpholinoethanesulfonic acid，MES）缓冲溶液，调整pH至5～6，控制温度为37 ℃，在100 r/min 转速下搅拌1 h。然后加入1 g的1−乙基−3−（3−二甲基氨基丙基）碳二亚胺[1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC]和1.5 g的N−羟基丁二酰亚胺（N-Hydroxy succinimide，NHS），在 100 r/min 下搅拌 15 min，反应活化明胶上的羧基。之后加入1 g的多巴胺，继续搅拌2 h。然后装入 8000-14000 Da的透析膜中，用去离子水透析 48 h，期间换水 4 次。随后将样品进行冷冻干燥，得到 Gel-DA 水凝胶冻干样品，置于−20 ℃环境中保存备用。
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图 1 水凝胶的合成示意图 Fig. 1 Schematic diagram for the synthesis of hydrogels |
分别称取0.05、0.10、0.15 g的海藻酸钠，添加10 mL去离子水，控制温度为50 ℃，在100 r/min的转速下搅拌至其完全溶解。再称取1.0 g Gel-DA水凝胶冻干样品，分别加入到不同浓度的海藻酸钠溶液中，控制温度为37 ℃，在100 r/min下匀速搅拌1 h。配制0.1 g/mL的CaCl2溶液，使用注射器将配置好的10 mL Gel-DA/海藻酸钠混合溶液和1 mL CaCl2溶液进行混合，使海藻酸钠与Ca2+反应生成CA，得到Gel-DA/CA。按照水凝胶中CA的含量不同，将其分别命名为Gel-DA/CA-0.05、Gel-DA/CA-0.10、Gel-DA/CA-0.15。表1展示了不同水凝胶的成分。
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表 1 不同水凝胶的成分 Tab. 1 Compositions of different hydrogels |
利用傅里叶变换红外光谱仪（Fourier transform infrared spectrometer，FT-IR）对Gel-DA水凝胶冻干样品进行扫描，范围为500～4 000 cm−1。将Gel-DA冻干样品配制为质量分数0.1%的溶液，使用紫外−可见分光光度计（ultraviolet-visible spectrophoto-meter，UV-Vis）在250～400 nm内扫描其吸光度。将Gel-DA和Gel-DA/CA水凝胶冻干样品切成薄片，均匀喷金后，使用扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）观察其微观形态。
1.3 水凝胶的溶胀测试将冻干后的水凝胶样品浸入37 ℃的去离子水中，在一定时间间隔后取出，擦干其表面水分后称取质量。当水凝胶重量不再增加时即视为水凝胶达到溶胀平衡状态，记录各样品到达平衡重量的时间。根据式（1）计算水凝胶的溶胀率。
| $ \qquad\mathrm{溶}\mathrm{胀}\mathrm{率}=\mathit{W}\mathrm{_s}/\mathit{\mathit{W}_{\mathrm{d}}}\times100\mathrm{\%} $ | (1) |
式中：Ws是溶胀平衡后水凝胶的重量；Wd为水凝胶干重。
1.4 水凝胶的流变学测试使用旋转流变仪 （Rotational Rheometer，DHR） 对水凝胶进行流变分析。使用注射器将水凝胶溶液注射到流变仪平台上，设置试验温度为37 ℃，扫描频率为1 Hz，应变设置为1%。
1.5 水凝胶的压缩性能测试使用万能测试机测量不同CA含量的Gel-DA/CA水凝胶的压缩性能。将水凝胶制成直径20 mm、高度10 mm的圆柱形样品，设置最大压缩应变为60%，压缩速率为0.5 mm/min。
1.6 水凝胶的黏附力测试将新鲜的猪皮切成长30 mm×10 mm的长条，使用生理盐水清洗并润湿猪皮表面。将水凝胶涂布至猪皮一端的10 mm×10 mm区域，覆盖到另一个猪皮的一端上。将猪皮固定在万能测试机的夹具中，设置拉伸速率为5 mm/min，对其进行剪切−搭载测试。
1.7 水凝胶的体外降解试验将水凝胶冻干浸入生理盐水中，保持37 ℃恒温。在一定的时间间隔后取出，对样品进行冷冻干燥处理后称重，然后根据式（2）计算水凝胶样品的降解率。
| $ \qquad\mathrm{降}\mathrm{解}\mathrm{率}=\frac{W-W_0}{W_0}\times100\mathrm{\%} $ | (2) |
式中：W0为水凝胶冻干样品的初始重量；W为降解一段时间后的水凝胶冻干样品重量。
1.8 水凝胶的血液相容性测试将不同比例的水凝胶溶于去离子水中，配制得到含质量分数10%水凝胶的溶液。在离心管中加入1 mL的4%山羊红细胞悬浮液。向离心管中加入1 mL的0.9 %氯化钠溶液作为阴性对照组，向离心管中加入1 mL去离子水作为阳性对照组，向离心管中分别加入1 mL不同比例的水凝胶溶液作为试验组。将所有离心管放至恒温摇床中孵育30 min，设置温度为37 ℃，速度为60 r/min。孵育完成后，使用离心机离心5 min。离心完成后，吸取上清液，使用UV-Vis测量其在545 nm处的吸光度。并根据下式计算溶血率。
| $ \qquad\mathrm{溶}\mathrm{血}\mathrm{率}=\frac{OD_{\mathrm{t}}-OD\mathrm{_n}}{OD\mathrm{_p}-OD_{\mathrm{n}}}\times100\mathrm{\%} $ | (3) |
式中：ODt为试验组上清液的吸光度；ODn为阴性对照组上清液的吸光度；ODp为阳性对照组上清液的吸光度。
1.9 体外凝血测试向10 mL抗凝兔血中加入1 mL CaCl2溶液（0.2 mol/L），得到钙化全血。向1 mL钙化全血中加入一定量的水凝胶，另取1 mL钙化全血置于玻璃瓶中作为空白对照。在37 ℃下孵育，每隔一段时间轻轻倾斜玻璃瓶以检查凝血情况。将血液在倒置过程中停止流动所需的时间记为凝血时间（blood clotting time，BCT）。
将水凝胶制备成边长10 mm×3 mm的薄片。向10 mL抗凝兔血中加入1 mLCaCl2溶液（0.2 mol/L），得到钙化全血。取50 μL钙化全血溶液滴加到水凝胶样品表面，至完全覆盖样品后，在37 ℃下分别孵育30、60、90、120、150 s，随后加入5 mL去离子水，以溶解未凝固血液中红细胞释放的血红蛋白。另取50 μL钙化全血直接滴入5 mL去离子水中作为空白对照组。收集上层清液，采用UV-Vis测定其在545 nm处的吸光度。并根据下式计算体外凝血指数（blood clotting index，BCI）：
| $ \qquad\mathrm{B}\mathrm{C}\mathrm{I}=\frac{_{ }OD\mathrm{t_{ }}}{OD\mathrm{n_{ }}}\times100\mathrm{\%} $ | (4) |
式中：ODt为试验组上清液的吸光度；ODn为空白对照组上清液的吸光度。
2 结果与讨论 2.1 水凝胶的结构表征图2为Gel和Gel-DA的UV-Vis谱图。Gel-DA在280 nm处的紫外吸收峰强度明显高于明胶的，表明多巴胺已成功接枝。这是由于大多数蛋白质，包括多巴胺中会存在一些芳香族氨基酸残基，如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，这类残基在280 nm处会存在紫外吸收峰。而明胶分子中一般不包含这些芳香族氨基酸残基，因此，在280 nm处无紫外吸收峰[19]。
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图 2 Gel和Gel-DA的UV-Vis谱图 Fig. 2 UV-Vis spectra of Gel and Gel-DA |
FT-IR结果如图3所示。其中，在1 640 cm−1处的峰为酰胺Ⅰ带，由C＝O的伸缩振动引起；在1 530 cm−1处的峰为酰胺Ⅱ带，为N―H面内弯曲振动；而1 220 cm−1处的峰为酰胺Ⅲ带，源于酰胺键的C―N伸缩振动[20-21]。Gel-DA上酰胺Ⅱ带处的峰强与酰胺Ⅰ带处的峰强比值低于明胶的二者的比值，这是因为多巴胺接枝明胶的反应通过NHS/EDC活化明胶分子上的羧基，再与多巴胺的氨基反应生成酰胺键所致。此外，Gel-DA的FT-IR谱图中，在3 300 cm−1处的峰为―OH的伸缩震动，3 200 cm−1处的峰酰胺键中N―H的伸缩振动。3 060 cm−1处的峰为苯环上―CH的伸缩振动，这3种峰均为多巴胺的特征峰。综合以上分析，表明多巴胺已成功接枝到明胶分子链上。
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图 3 Gel和Gel-DA的FT-IR谱图 Fig. 3 FT-IR profiles of Gel and Gel-DA |
图4是Gel-DA和Gel-DA/CA水凝胶冻干的SEM图，均呈现典型的三维网状结构，这是水凝胶材料的显著特征，使其能够吸收并保留水分，且与细胞外基质具有相似特性，有利于促进伤口愈合[7]。其丰富的孔隙结构还可为营养物质与氧气的交换提供通道，进而支持细胞生长[8]。对比不同成分水凝胶的SEM图可见：Gel-DA 的孔隙较为疏松，孔洞尺寸略大，平均孔径约为230 μm。而随着CA聚合物网络的引入，水凝胶的内部结构变得致密，孔径变小，其中Gel-DA/CA-0.05、Gel-DA/CA-0.10、Gel-DA/CA-0.15的平均孔径分别约为120、100、50 μm。这表明IPN结构已成功构建，CA的分子链与Gel-DA的分子链相互贯穿，且随着水凝胶体系中CA含量的增加，Gel-DA/CA的内部交联作用不断增强，形成了更致密的水凝胶网络，最终导致孔隙尺寸减小。
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图 4 水凝胶冻干样品的SEM图 Fig. 4 SEM images of lyophilized hydrogel samples |
图5为为水凝胶的溶胀测试结果，所制备的水凝胶均能在10 h内达到溶胀平衡。这表明水凝胶可快速、持续地吸收伤口部位的血液，有利于伤口止血。此外，随着CA含量的增加，水凝胶的平衡溶胀率逐渐降低。这是因为 CA 的引入使水凝胶的交联密度显著提高，进而限制了其液体吸收能力，导致吸液量减少。
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图 5 水凝胶的溶胀率−时间曲线 Fig. 5 Swelling rate-time curve of hydrogels |
水凝胶的流变测试结果如图6所示。所有样品的弹性模量（G′）均高于黏性模量（G′′），且没有发生交叉，这表明样品形成了稳定的水凝胶体系。此外，3种Gel-DA/CA的G′分别为4 626、3 551、2 021 Pa，均高于Gel-DA的G′1 278 Pa，说明具有IPN结构的Gel-DA/CA具有更强的抗剪切性能，这是由于IPN网络的成功构建，显著增加了水凝胶内部分子链的交联密度。对于不同CA含量的水凝胶，其G′随着CA浓度的增加而显著升高，这是因为更高的交联密度进一步提升了水凝胶的刚度。
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图 6 水凝胶的流变测试结果 Fig. 6 Rheological test results of hydrogels |
图7（a）显示，水凝胶可承受60% 的压缩应变并保持形态完整。图7（b）为水凝胶在60%压缩应变内的应力−应变图。当应变达到60%时，Gel-DA所受应力为94.65 kPa。而随着CA的引入及IPN结构的成功构建，水凝胶的力学强度显著提升，Gel-DA/CA-（0.05、0.10、0.15）水凝胶所受应力也分别增加到143.36、219.54、259.17 kPa。这是因为 CA 的引入不仅通过 Gel-DA 与 CA 分子链的相互贯穿，提高了水凝胶内部结构的稳定性，还通过2种分子链间的协同作用有效耗散了变形过程中的能量，使水凝胶展现出更优异的抗压性能 ，这一特性有助于其在体内应对器官挤压变形时，不易发生撕裂或破损[22]。
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图 7 水凝胶在60%压缩应变下的压缩试验 Fig. 7 Compression experiment of hydrogel at 60% compressive strain |
图8（a）为水凝胶组织黏附性的剪切−搭载试验示意图：以猪皮为模拟组织样品，通过水凝胶将两块猪皮粘接，进而评估其黏附性能：理想止血材料需具备优异的生物黏附性，以实现伤口密封、快速止血，并形成保护屏障促进伤口愈合。图8（b）显示了不同水凝胶的猪皮黏附强度测试结果：Gelatin、Gel-DA 及Gel-DA/CA-0.05、Gel-DA/CA-0.10、Gel-DA/CA-0.15 的黏附强度分别为（4.68±0.07）、（18.32±1.07）、（22.46±0.71）、（23.88±0.92）、（23.39±0.40） kPa。可见 Gel-DA 及其复合水凝胶的黏附强度均显著高于纯 Gel，且所有改性水凝胶的黏附强度（均≥18.32 kPa）远高于商业敷料的典型黏附强度（约 5 kPa）[23]。
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图 8 水凝胶的组织黏附性试验 Fig. 8 Tissue adhesion experiments with hydrogels |
理想的止血水凝胶应具备适度降解性，避免残留体内引发炎症而影响伤口愈合。图9为水凝胶的体外降解试验结果，所有样品均呈现 初期降解较快、后期速率减缓的趋势。其中，Gel-DA 在第 1 d降解已超过 50%，第 5 d完全降解；Gel-DA/CA-0.05 同样在第 1 d 降解过半，但后续降解速率显著降低，直至第 11 d完全降解；Gel-DA/CA-0.10 和 Ge-DA/CA-0.15 的降解速率更为缓慢，分别在第 3 d和第 5 d降解超 50%。3种 Gel-DA/CA 复合水凝胶的降解速度均明显慢于 Gel-DA，这是由于IPN结构的构建提高了水凝胶的交联密度，减少了水分子向网络内部的渗透，从而减缓降解；且随着CA含量的增加，水凝胶内部结构更趋致密，稳定性进一步增强，降解速度也随之逐渐减缓。
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图 9 水凝胶降解试验的体外降解试验结果 Fig. 9 Results of in vitro degradation experiments for hydrogel degradation experiments |
将红细胞悬浮液与水凝胶共同孵育30 min后，其溶血情况如图10（a）所示，水凝胶组的上清液与阴性对照组一样清澈。这表明生物来源的Gel-DA和Gel-DA/CA具有良好的血液相容性，在与血液接触后，不会造成血细胞的破裂。各水凝胶的溶血率如图10（b）所示。Gel-DA、Gel-DA/CA-0.05、Gel-DA/CA-0.10及 Gel-DA/CA-0.15 的溶血率分别为（2.29±0.50）%、（1.64±0.26）%、（1.43±0.50）%及（1.59±0.17）%。所有水凝胶的溶血率均符合医用材料的安全性标准，溶血率低于5%[24]，不会引起严重的溶血反应。
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图 10 水凝胶的血液相容性测试结果 Fig. 10 Results of hemocompatibility testing of hydrogels |
Gel-DA/CA-0.15的体外凝血效果如图11（a）所示，图11（b）为水凝胶的体外凝血时间测试结果。其中，钙化全血的凝固时间约为610 s，Gel-DA的凝血时间缩短至约490 s，这是由于水凝胶的三维网状结构可吸附血液并浓缩血细胞，进而缩短凝血进程[25]。与 Gel-DA 相比，Gel-DA/CA 水凝胶凝血时间显著缩短，但3种 Gel-DA/CA（0.05、0.10、0.15）的凝血时间差异较小，分别为372 、355 、346 s。这一现象的原因如下：一方面CA释放出的Ca2+和植物血凝素有助于催化凝血级联反应，加速血液凝固[26]；另一方面，随着 CA 含量的增加，Gel-DA/CA 的三维网状结构更趋致密，其血液吸附能力有所减弱，二者共同作用使得不同 CA 含量的复合水凝胶凝血时间无明显差异。
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图 11 水凝胶的体外凝血试验 Fig. 11 In vitro coagulation assay with hydrogels |
在水凝胶体外凝血性能测试中，选择BCI作为水凝胶凝血能力的评价指标，BCI越低代表水凝胶的凝血能力越强。结果如图12所示，所有水凝胶的BCI均随孵育时间的延长而下降，说明其均能促进血液凝固 ：这是由于水凝胶的三维网状结构可大量吸附血液并捕获血细胞，加速凝血进程。此外，随着CA 含量的增加，Gel-DA/CA 复合水凝胶的 BCI 值呈递减趋势，证实 CA 的引入可显著提升水凝胶的止血效能。
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图 12 水凝胶的体外凝血指数−时间曲线 Fig. 12 In vitro coagulation index-time curves for hydrogels |
以 NHS/EDC 为交联剂，通过DA分子上的氨基与明胶分子链中的羧基反应生成酰胺键，成功制备 Gel-DA；再将CA）分子链与 Gel-DA 分子链相互贯穿，构建出具有IPN结构的 Gel-DA/CA 复合水凝胶。研究结果如下：
（1）DA 的成功接枝赋予水凝胶优异的组织黏附性能。Gel-DA、Gel-DA/CA-（0.05、0.10、0.15）对猪皮的黏附强度分别为（18.32±1.07）、（22.46±0.71）、（23.88±0.92）、（23.39±0.4）kPa，均显著高于纯明胶的（4.68±0.07） kPa。
（2）具有IPN结构的Gel-DA/CA水凝胶展现出更优异的力学性能，且力学强度随体系中 CA 含量的增加而提升。在60% 压缩应变下，Gel-DA 水凝胶的承受应力为94.65 kPa，而 Gel-DA/CA-0.05、Gel-DA/CA-0.10、Gel-DA/CA-0.15 的承受应力分别增至143.36、219.54、259.17 kPa。流变测试结果显示，Gel-DA/CA-（0.05、0.10、0.15）的G′分别为4 626、3 551、2 021 Pa，均高于Gel-DA的1 278 Pa，表明水凝胶的刚度随 CA 含量增加呈递增趋势。
（3）体外凝血测试结果表明，水凝胶中CA的含量与其凝血效率呈正相关。其中，Gel-DA/CA-0.15 水凝胶的凝血性能最优，最快可在346 s内实现血液凝固，且在相同孵育时间下展现出最低的BCI。这一优异性能源于 CA 与血液接触后持续释放的Ca2+及植物血凝素，二者可协同加速凝血级联反应，进而提升止血效率。
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