羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP），分子式为Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂，属于磷酸盐生物矿物质，相对分子质量为1 004，密度为3.156 g/cm³，熔点为1 650 ℃，溶解度为10⁻⁵%，折射率为1.64～1.65，其Ca/P原子物质的量比的理论值为1.67，其晶体结构属于六方晶系，P6₃/m空间群，呈L₆PC对称型。HAP作为人体骨骼矿物质的主要成分，有着良好的生物相容性和生物活性，对人体无毒副作用，主要应用于生物医学领域，在骨修复、骨替代、药物载体及缓释方面有着较为优异的表现。不仅如此，HAP在吸附材料、电子材料、半导体材料、催化剂、涂料等方面也有一定的应用。但作为骨修复材料时，由于其本身力学性能较差，抗剪切和弯曲强度较低，只能局限于无负荷或低负荷的骨缺损的修复，极大地限制了其应用^[1]。研究表明，以纳米级羟基磷灰石（nanograde hydroxuapatite，nHAP）为基础组分，复合高分子材料构建的支架材料有诸多优点：力学性能逐渐衰减，能匹配新骨形成过程中所需的渐变的力学环境，对缺损部位能提供良好的力学支撑，复合的生物高分子多具有直接或间接的调节局部微环境，加速骨生成的作用；同时，可改变材料的孔径及孔隙率，以更好地吸附生物活性因子或种子细胞等^[2]，例如，清华大学材料科学与工程系研制的nHAP复合胶原/聚乳酸植骨材料已被批准临床应用，并在骨科临床小块植骨方面取得良好的效果。复合高分子材料可以改善HAP本身力学性能上的缺陷，而离子掺杂可以从结构上对HAP进行改性，使其在生物性能上的应用更为广泛。HAP的改性是当前研究的重点，主要通过合成复合材料、离子掺杂等对HAP的综合性能进行优化。本文主要针对HAP复合材料及离子掺杂研究进展进行讨论，以及对其未来发展方向进行展望。

1 nHAP/天然高分子复合材料 1.1 nHAP/胶原复合材料

胶原蛋白作为人体骨中有机质的主要成分，具有良好的生物相容性、生物活性、可降解性和低抗原性，可以很好地促进细胞成活、生长以及骨修复，弥补nHAP在可塑性上的缺陷。Bian等^[3]通过采用烧结静电纺丝聚乙烯吡咯烷酮/HAP复合纤维，再浸渍胶原溶液的方法制备了有序HAP陶瓷纤维的nHAP/胶原复合纤维。该方法很好地防止了nHAP的聚集，并且其矿化和降解特性有利于间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSCs）的生长和代谢，且对MSCs显示的细胞毒性较弱。检测表明，该材料对蛋白质的吸附性能突出，是较理想的骨修复材料。

1.2 nHAP/壳聚糖复合材料

壳聚糖又称脱乙酰甲壳素，是由自然界广泛存在的几丁质经脱乙酰作用得到的，因壳聚糖分子带有游离的氨基，其氨基特性显著，奠定了其生物特性。壳聚糖作为天然产物不具毒性，有着良好的生物可降解性和生物相容性，同时还能提高细胞的繁殖及黏附能力，不仅如此，其还有消炎抗菌的特效，在生物医学材料上有着广泛的应用^[4]。

Nosrati等^[5]采用沉淀法制备了HAP-壳聚糖纳米复合材料，控制前驱体混合比例、pH等合成参数，研究其对最终产物特性的影响。结果表明，随着HAP含量的增加和反应pH的增大，nHAP/壳聚糖纳米复合材料的平均粒径减小。Singh等^[6]根据上述研究结果，运用电泳沉积法制备了氧化铁颗粒与nHAP复合的抗菌生物活性涂层，并将该涂层整合到壳聚糖基质中。试验结果表明，氧化铁颗粒能抑制微生物的发育，并增强磷灰石的矿化，而且该涂层溶血率小于5%，说明具有很好的血液相容性。

1.3 nHAP/丝素蛋白复合材料

丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，有着良好的柔韧性和和抗拉强度，可塑性极高，并且在生物体内外都可缓慢降解，且无毒、无害。丝素蛋白含有18种氨基酸，其中11种为人体所必需氨基酸，具有很好的生物相容性，因此，在生物医学领域的应用越来越多。

Zhang等^[7]采用冷冻干法制备了含nHAP的丝素蛋白纳米纤维支架材料，评估了其对凝血功能的影响，发现该支架有较低的红细胞溶血率。对牙髓干细胞进行细胞培养发现该支架具有良好的生物相容性，可以应用于牙髓修复中。Huang等^[8]以丝素蛋白分子为模板，通过原位矿物沉淀法制备了nHAP/丝素蛋白复合颗粒，以海藻酸钠作为黏合剂，通过3D打印制备了nHAP/丝素蛋白复合材料支架。研究结果表明，随着nHAP/丝素蛋白复合颗粒含量的增加，细胞的增殖能力显著提升，碱性磷酸酶活性增强。

1.4 nHAP/明胶复合材料

明胶又称为动物明胶，是胶原部分降解和变性后的产物，是以动物结缔组织的胶原为原料而制得的，因此具有生物相容性和生物可降解性，并且拥有高韧性和优良的可吸收性，被广泛用于生物医学材料领域^[9]。

李斯日古楞等^[10]采用冷冻干燥技术将nHAP与明胶复合物制成3D多孔支架材料，并做了细胞培养增殖试验，制备了较高孔隙率、良好生物相容性的支架材料。郭雨晴^[11]采用共沉淀法合成了nHAP/明胶复合材料支架材料，并对大鼠骨髓MSCs进行了多组细胞培养试验，讨论其对MSCs增殖分化的影响，试验结果表明，共沉淀法合成的nHAP/明胶复合支架材料有着良好的生物相容性，促进MSCs成骨分化，能有效修复大鼠颅骨缺损，是一种优良的生物支架材料。

2 nHAP/合成高分子复合材料 2.1 nHAP/聚乳糖复合材料

聚乳糖(polylactic acid，PLA)又被称作聚丙交酯，因其降解后为人体内的正常代谢产物，所以其具有很好的生物相容性和生物可降解性，并且还具有较好的力学性能，是一种颇受重视的生物医学仿生材料。

Asl等^[12]采用溶胶-凝胶法制备了HAP-PLA薄膜包覆316L不锈钢基片，并用激光对nHAP-PLA薄膜进行处理，与未经激光处理的薄膜进行对比试验，发现薄膜耐蚀性显著提高，且细胞毒性试验表明，人成纤维细胞能在其上正常生长，证实了其在生物医学应用中的生物耐受性。Li等^[13]将HAP颗粒接枝到乳酸低聚物上，形成接枝HAP(g-nHAP)颗粒，然后将其与PLA进一步混合，制备了g-nHAP/PLA复合材料，并做了体内和体外细胞反应和血液相容性试验，结果表明，L-929细胞具有很好的耐受性，是一种安全、有应用前景的生物材料。

2.2 nHAP/聚乙烯醇复合材料

聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）是一种具有良好生物相容性和生物降解特性的材料，凭借其水溶性、成膜性、乳化性、胶黏性且无毒，被广泛用于制备生物复合材料^[14]，因为PVA的生物活性还不够理想，而nHAP可以弥补这一缺陷，才有了nHAP/PVA复合材料。

韦文榜等^[15]先通过化学沉淀法制备了nHAP，然后通过超声处理，先将nHAP分散于木质素（xylogen，EOL）溶液中，然后加入PVA中，在高压反应釜中进行混合复合得到EOL/nHAP/PVA复合材料。在nHAP/PVA中复合了EOL后，提升了复合材料的质地和柔韧性，抗拉强度更好，可以很好地应用于人体软骨组织的修复。Nurul等^[16]将HAP与PVA和N,O-羧甲基壳聚糖的复合材料合成了新型生物材料HAP-PVA/NOCC，并将其在大鼠MSCs中进行体外培养试验，结果表明，在大鼠细胞中有很好的生物相容性，是很有前景的骨软骨缺损修复支架材料。

2.3 nHAP/聚酰胺复合材料

聚酰胺(polyamide，PA)俗称尼龙，具有良好的冲击韧性、耐热性、耐磨性，且易加工成型，PA的结构与胶原蛋白相似，并且可以促进成骨矿化，促进骨缺损修复，是一种很好的人体骨骼医用生物高分子材料。

周莉等^[17]以nHAP、PA、壳聚糖为原料，以聚乙烯吡咯烷酮和氯化钠作为致孔剂，采用溶液共混法和粒子致孔法制备了一种新型骨修复复合材料，探讨了其孔隙率及药物缓释效果，孔隙率与人体松质骨孔隙要求基本一致，有利于骨的生长和养分输送。在模拟体液缓释中发现，载药系统达到了一次性用药，用量少，保持局部药物的持续浓度高的目的，且减少了全身的毒副作用。Xu等^[18]在nHAP/PA 66复合材料的基础上使用了聚多巴胺（polydopamine，PDA）辅助的仿生工艺制备了nHAP涂层。研究了生物体内和体外的成骨诱导能力，在细胞试验中发现，其能促进C3H10T1/2细胞的黏附、增殖、扩散、成骨分化等，PDA辅助的nHAP涂层使材料的成骨诱导能力进一步提升。

3 离子掺杂改性HAP

人体骨骼中存在许多微量元素，如氟（F）、锌（Zn）、锶（Sr）、锰（Mn）、镁（Mg）、铜（Cu）等，它们在人体骨组织中参与骨代谢的调节及保护作用，但在骨组织中的含量不同，骨骼中微量元素的含量及作用见表1^[19-20]。HAP的化学结构允许掺杂一些离子，用来增强其物理化学性能以及生物方面的特性，这些微量元素在人体骨细胞中可以调节其代谢功能，可以提升HAP在生物方面的性能。

3.1 Sr离子掺杂

Sr元素是在铅矿中发现的一种碱土金属元素，在天然矿物中储量丰富，同时也是人体的必需微量元素之一，广泛存在于血液和骨中，人体内99%的Sr都沉积在骨中，Sr可以促进成骨细胞的增殖分化，有利于骨形成^[21]。因此，Sr离子掺杂HAP在生物骨修复材料上的研究也越来越多。

高建勇等^[22]研究了不同Sr掺杂量的HAP的生物活性及生物相容性，分别做了溶血试验，细胞毒性试验以及细胞黏附活性和增殖活性试验，结果表明，一定浓度的Sr掺杂能有效提高HAP的生物活性，且Sr的质量分数为5%、10%时，Sr-HAP的生物学效果最佳。Kumar等^[23]采用湿法化学沉淀法制备了Sr-HAP粉末，并用大肠杆菌和巴士芽孢杆菌对合成的Sr-HAP粉末进行压实，发现与纯HAP相比，Sr-HAP表现出较低的活性，说明Sr-HAP具有抗菌特性。

3.2 Mg离子掺杂

Mg元素是细胞内重要的二价元素之一，其离子浓度仅次于K离子。Mg参与人体骨的代谢，是骨生长必不可少的元素，缺Mg会导致绝经后骨质疏松、佝偻病、软骨病等多种骨代谢相关疾病^[24]。所以在骨修复材料中掺杂Mg离子也是目前研究的一种思路。

马晓雨等^[25]通过逐步沉淀反应一锅法制备了一系列不同含量Mg掺杂nHAP，研究结果表明，Mg离子掺杂nHAP呈现束状纳米纤维形态，比表面积大，细胞毒性较低且有很好的载药能力，载药量可达54%，还具有缓释特性，能很好地抑制癌细胞生长。Praharaj等^[26]用Sr离子掺杂的TiO₂和Mg掺杂的HAP制备了双层涂层，并与纯TiO₂单层涂层进行比较后发现，Sr和Mg增强了其生物活性。且研究结果发现，这种双层材料具有良好的骨结合和骨愈合所需的黏附强度。

3.3 Zn离子掺杂

Zn存在于大部分人体组织当中，而且Zn也是人体必需从食物中所摄取的重要元素之一。Zn在人体中起着调节生理功能作用，维持人体正常发育、生殖遗传、蛋白质代谢以及骨代谢等一系列作用^[27]。正是因为Zn有着以上优异性质，可以将Zn用于生物材料当中，改善生物材料的生物特性。

Rechele等^[28]采用溶液前驱体等离子喷涂工艺制备了Zn离子掺杂HAP涂层，并对其生物活性、细胞毒性和抗菌效果进行了研究，发现涂层对成骨细胞无细胞毒性，并对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌有抗菌作用。Begam等^[29]研究了掺杂Zn对成骨细胞的影响，对掺入Zn的HAP对MG63成骨细胞的代谢活性、黏附和增殖率研究表明，其性能优于纯HAP。

3.4 Cu离子掺杂

Cu元素是人体必需的微量矿物质，是机体内蛋白质和酶的重要组成部分，缺Cu会导致发育不良，贫血等不良症状。同时，Cu有着很好的杀菌作用和抗癌功能，并通过其研制出抗癌药物^[30]。Cu对于骨修复材料在抗菌方面有着不可或缺的作用。

Kamonwannasit等^[31]通过溶胶-凝胶技术结合超声辐射合成了具有较高抗菌活性的Cu-Ag掺杂HAP颗粒。通过对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽胞杆菌和铜绿假单胞菌进行抗菌活性评价，发现其抗菌性能可用于医学临床。Martínez-Gracida等^[32]发现Ag-Cu掺杂HAP具有低细胞毒性和溶血反应，能抑制细菌的生长，是一种很好的抗菌HAP材料。

4 结　论

HAP是骨组织工程中的重要组成成分，其制备方法已经较为成熟且多种多样，但是HAP材料本身的力学性能较差，降解速率也未达到要求，并且在生物领域的性能也并不全面，有许多地方还需要提升，HAP材料的改性研究是未来的重点课题。HAP复合和离子掺杂成了改性研究的重心，近年来，虽然nHAP复合材料的研究已经取得了一定的进展，但仍有许多潜在问题亟待解决，如材料的降解速率与骨生长速率无法协调一致，有些材料的抗菌性能不好，容易造成机体感染等症状。而离子掺杂也同样有着诸多不可避免的问题，作为人体微量元素，如果过多会导致人体中毒，这种掺杂材料会打破人体内的动态平衡，因此在改性方面还需进一步的探索研究。

为了能够得到性质更加全面的生物HAP材料，可以设想从以下几个方面进行改善：（1）进一步研究其合成工艺，改善HAP本身的强度问题；（2）进一步提升结构设计思路，在与高分子材料复合和离子掺杂时，要考虑材料结构与人体的匹配相容问题；（3）进一步结合仿生原理，结合人体内的成分与骨组织结构，研究合成新型仿生骨，达到与人体完全匹配的成度。